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Nature Medicine:两研究组同时报道新型三阴性乳腺癌药物靶点

时间:2018-06-11 |来源:天天健康网 收集整理|点击:


Nature Medicine:两研究组同时报道新型三阴性乳腺癌药物靶点

Nature Medicine杂志10月24日同时在线颁发了两项三阴性乳腺癌(TNBC)药物靶点研究规模新成就。来自美国UCSF及Memorial Sloan Kettering Cancer Center的研究职员发明,PIM1激酶可作为小分子克制剂类药物计划的新靶点;该酶可克制线粒体通路的细胞凋亡,对MYC高表达型三阴性乳腺癌细胞的存活和增殖至关重要。因为两课题组回收了差异的研究计策,进一步增进了该结论的可信性。更让人欢快的是,针对该靶点的小分子克制剂类药物已经在开展针对白血病与多发性骨髓瘤的临床研究。

三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学搜查功效为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占全部乳腺癌病理范例的10.0%~20.8%,具有非凡的生物学举动和临床病理特性,预后较其他范例差。迄今为止,因为靶点的缺乏,该范例癌症患者并不合用于开展激素疗法及较量有用的HER2靶向药物--Herceptin (trastuzumab)。针对该范例癌症尚没有响应的靶向治疗药物。

Nature Medicine:两研究组同时报道新型三阴性乳腺癌药物靶点

在第一篇论文(Fara et al., 2016)中,研究职员起首在TNBC患者基因组数据中发明PMI1基因的拷贝数及表达量对比于正常组织上调,且该类肿瘤细胞的增殖具有PIM1依靠性。体表里的生化试验表白,PIM1可阻止TNBC细胞进入线粒体通路的细胞凋亡进程。在TNBC细胞及其体外细胞模子中,PIM1的表达与MYC等转录因子存在相干性。彻底敲除PIM1基因会低落细胞群体的发展手段及MYC的靶基因MCL1的表达程度,且该效应具有MYC依靠性。回收PIM1克制剂AZD1208对两株该肿瘤细胞系及患者细胞体外移植模子举办处理赏罚,发明肿瘤细胞增殖受到了明显克制,且规复了对尺度化疗流程的敏感性。按照以上尝试数据,研究职员以为PIM1可作为TNBC靶向药物治疗的一类新靶点,PIM1克制剂的行使可使肿瘤细胞规复对化疗药物的敏感性而进入细胞凋亡进程。

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第二项研究由UCSF的Andrei Goga传授率领,该团队前期事变曾发明MYC等信号通路因子在TNBC中的表达量明明高于受体阳性范例的肿瘤组织。对促癌转录因子MYC活力的直接克制是挑衅性极强的研究规模,至今尚未取得打破。在该项目中,借助于对激酶组的合成致死shRNA筛选,研究职员确定PIM1—一类非必须的丝苏氨酸卵白激酶,同MYC间存在彼此浸染。PIM1在三阴性乳腺癌中的表达量明明高于受体阳性的乳腺癌,且该基因同hormone及HER2阴性患者较差的预后间存在相干性。在MYC表达量升高的患者源肿瘤细胞异体移植模子及MYC驱动的乳腺癌转基因小鼠中,PIM激酶的小分子克制剂可以阻止人源TNBC细胞的发展,并规复内源性细胞周期克制因子p27的成果。基于上述结论,研究职员鉴定,PIM1是MYC上调型三阴性乳腺癌的一个隐藏的新的药物靶点。

对付该项研究成就,Andrei Goga传授暗示:“接下来我们将会思量怎样将这一发明应用到患者的早期临床试验中,而且今朝我们已经在同制药公司开展相助试探。既然PIM激酶克制剂可以使得MYC驱动的肿瘤细胞变得懦弱,我们也在思量可否将该类药物同其他治疗方法连系行使,好比化疗、其他靶向药物以致免疫疗法。”

原文链接:

1、PIM1kinase regulates cell death, tumor growth and chemotherapy response intriple-negative breast cancer. Nature Medicine (2016) doi:10.1038/nm.4198.

2、PIM1kinase inhibition as a targeted therapy against triple-negative breast tumorswith elevated MYC expression. Nature Medicine (2016)doi:10.1038/nm.4213.

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