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胆汁性肝硬化

时间:2012-10-02 |来源:天天健康网 收集整理|点击:


【概述】

任何原因引起的肝内、外胆管疾病,导致胆汁淤积,皆可发展为胆汁性肝硬化。分原发性胆汁性肝硬化和继发性胆汁性肝硬化。

【诊断】

诊断依据:①中年以上妇女,皮肤明显瘙痒、肝大、黄瘤;②血清总胆固醇明显增高,血清胆红素轻、中度升高,碱性磷酸酶增高,胆酸浓度增加;③IgM升高,抗线粒体抗体阳性且滴度高。如能穿刺取得组织学证据,则更有助于确诊。

【治疗措施】

1.熊去氧胆酸

Heathcote等用熊去氧胆酸(每日14mg/kg)治疗222例PBC患者,发现熊去氧胆酸可使胆汁淤积症的血清标志物得到改善,3个月内可使血清胆红素明显下降,血清碱性磷酸酶、转氨酶、胆固醇及IgM均明显下降,某些患者肝组织病变得到改善。

2.D-青霉胺

能降低肝内铜水平,抑制炎性反应,减轻纤维化,延长患者生存期,开始量为每日0.125g,每2周增加0.125g,直至维持量每日0.5g,应长期治疗。严重不良反应有皮疹、蛋白尿、血小板或粒细胞减少,应每周查尿蛋白,4周后每月查1次,观察白细胞计数变化,必要时需中止治疗。

3.免疫抑制药

①环胞素A,对Ts有明显作用,但因有肝肾毒性不宜久用,每日10mg/kg,治疗8周后血清碱性磷酸酶明显下降。②氨甲喋呤,早期小剂量(每日15mg,分3次口服,每周1次)应用可改善组织学变化。③硫唑嘌呤,可改善胆管的排泄,似对皮肤瘙痒有效,但副作用较大,且不能阻止肝细胞功能衰竭。用量为2mg/kg,需长期用药。

4.对症治疗

(1)瘙痒 可用抗组织胺药物,如非那根、扑尔敏、苯海拉明等。消胆胺每日5~10g,剂量从小量开始,以能控制瘙痒为度。氢氧化铝,每日4~20g,能与胆汁酸结合,对肝性瘙痒有效。

(2)骨质疏松及骨化 可采用维生素D每日1~2万U肌肉注射。葡萄糖酸钙每日15mg/kg,稀释到葡萄糖液静脉滴注,每日1次,10日1疗程,需要时间隔2~3月重复1疗程。

(3)夜盲症 维生素A,每日2.5~5万U。血清锌低于正常可口服硫酸锌,每日220mg,连服4周,至暗适应恢复正常。

(4)凝血机制障碍者 维生素K1,每日10mg。

(5)肝移植 PBC终末期患者为肝移植对象。

(6)饮食 低脂肪(每日50g以下)、高糖、高蛋白饮食,多食。

(7)食道胃底静脉曲张破裂出血、肝昏迷治疗同肝硬化。

【病因学】

 胆汁性肝硬化分原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)和继发性胆汁性肝硬化(Secondary Biliary Cirrhosis)。后者由肝外胆管长期梗阻引起。一般认为PBC是一种自身免疫性疾病,淋巴细胞被激活后,攻击中、小胆管,导致炎症反应。组织学上,颇似宿主对移植物的排斥反应。与肝脏同种移植的排斥反应有许多相似之处。临床上,病情缓解与恶化交替出现,常伴有其他自身免疫性疾病,如干燥综合征,性红斑狼疮,类风湿性关节炎及慢性淋巴细胞性甲状腺炎等。体液免疫显著异常,抗线粒抗体阳性率达90%~100%,80%患者其滴度大于1:80,有人在研究PB C时,甚至把抗线粒体抗体阳性作为病例纳入标准。部分患者尚有抗核抗体、类风湿因子、甲状腺抗体等,这些抗体与相应抗原可形成大的免疫复合物,通过补体引起免疫损伤。

【病理改变】

肝脏肿大,呈淡绿色,表面平滑或呈现出 细颗粒状,质地坚硬。组织损伤,大致呈如下过程:有淋巴细胞,浆细胞浸润,IgM及免疫复合物沉积,是肉芽肿的成因。胆汁返流、胆管损伤及胆管周围炎症,导致胆管破坏与小胆管增生,汇管区周围炎症及瘢痕形成合分隔形成,周边区淤胆及铜、铁沉积,进一步损伤肝细胞,纤维变伸展,最终导致肝硬化。依据PBC的发生发展过程,将PBC的病理变化分为4期。

第一期,胆小管炎期,其特征为肝小叶间胆管或中隔胆管的慢性非脓性炎症,胆小管管腔、管壁及其周围有炎性细胞浸润。主要为淋巴细胞、浆细胞。汇管区因炎性细胞浸润而扩大,并有肉芽肿变,但肝细胞及界板正常。

第二期,胆小管增生期,胆小管由于慢性炎症的进行性破坏,代之以纤维组织,多数汇管区难以发现小叶间胆管,但有不典型小胆管增生,此期仍可见肉芽肿。肝小叶周围毛细胆管极度扩张,含浓缩胆栓,毛细胆管破裂,形成胆糊,其周围肝细胞肿胀,胞浆疏松呈透亮网状,即羽毛样变性。

第三期,瘢痕形成期,汇管区胶原含量增多而炎细胞及胆管减少,偶见淋巴滤泡伴生发中心,中等大小汇管区纤维化最著,肉芽肿不常见,纤维分隔自汇管区向另一汇管区伸展,或向肝小叶延伸,由于碎屑样坏死的并存以及淤胆,铁、铜的沉积,引起肝细胞损伤,以致界板模糊不清。

第四期,肝硬化期,汇管区纤维隔互相扩展和连接,分割肝小叶形成假小叶,可见再生结节,一般为小结节性肝硬化,也可呈不完全分隔性,假小叶中央有坏死。

【临床表现】

90%发生于女性,特别多见于40~60岁的妇女,男:女为1:8 。有报道妊娠时发病者约占10%,该病起病隐袭,发病缓慢。

1.早期

症状仅有轻度疲乏和间歇发生的瘙痒,1/2有肝肿大,1/4有脾肿大,血清碱性磷酸酶及γ-GT升高常是唯一的阳性发现,日轻夜重的瘙痒作为首发症状达47%。1/4患者先有疲乏感,且可引起忧郁症,之后出现瘙痒。黄疸作为首发表现者占13%,此类患者常有肝脾肿大,可有黄疣,角膜色膜环,肝掌,蜘蛛痣,抓痕部位有蝶形皮肤色素斑,皮肤变粗、变厚,可能与抓伤和维生素A缺乏有关。

2.无黄疸期

少数患者血清胆固醇可高达8g/L,掌、跖、胸背皮肤有结节状黄疣,也有沿膝、肘、臀肌腱、神经鞘分布者,杵状指,长骨骨膜炎可伴有疼痛与压痛。

3.黄疸期

临床黄疸的出现标志着黄疸期的开始,黄疸加深预示着病程进展到晚期,寿命短于2年,此时常伴有骨质疏松、骨软化、椎体压缩,甚至发生肋骨及长骨骨折,这些与维生素D代谢障碍有关。

4.终末期

血清胆红素直线上升,肝脾明显肿大,瘙痒,疲乏感加重。慢性肝病征象日趋加重,伴食管胃底静脉曲张破裂出血及腹水的患者增多。由于铜的沉积,少数可见角膜色素环。由于肠腔内缺乏胆盐,脂肪的乳化和吸收不良,可发生脂肪泻,此时维生素A、D、K吸收不良,可产生夜盲、皮肤角化、骨骼变化及凝血机制障碍。胆管造影示大胆管正常,小胆管扭曲。最后为肝功能衰竭,曲张静脉破裂、肝性脑病、腹水、水肿伴深度黄疸,往往是终末期表现。

伴随疾病及其相关表现,2/3有结缔组织病,自身免疫性甲状腺炎也常见,还可伴硬皮病,钙质沉着,雷诺氏现象,75%有干性角膜结膜炎,35%有无症状性菌尿,肥大性骨关节病,1/3有色素性胆结石,另外还可有膜型肾小球肾炎及肾小管性酸中毒。

【辅助检查】

1.实验室检查

(1)血胆红素增高 以直接胆红素为主,尿胆红素阳性,由于胆红素从胆汁中排出减少,粪胆原及尿胆原均减少。

(2)血清碱性磷酸酶增高 碱性磷酸酶的来源是胆小管上皮,PBC可在临床症状出现之前即有碱性磷酸酶的明显增高。

(3)血脂增高 特别是磷脂和胆固醇增高最明显,甘油三酯可正常或中度增高。

(4)肝功能检查 血清胆酸浓度增加,凝血酶原时间延长,早期注入维生素K后可恢复正常,晚期肝功能衰竭时则不能矫正。血清白蛋白在疾病早、中期正常,晚期则减少;球蛋白增加,主要为α2、β及γ球蛋白增高。

(5)免疫学检查 抗线粒体抗体的阳性率可达90%~100%,可作为诊断的重要参考。此抗体在慢性活动性肝炎的阳性率为10%~25%,少数隐匿性肝硬化、性红斑狼疮及类风湿性关节炎也可阳性。1/3患者有抗胆管细胞抗体,少数有抗平滑肌抗体和抗核抗体,1/2类风湿因子阳性。血清IgM可增高。

抗线粒体抗体、碱性磷酸酶、IgM三者并存对PBC有确诊意义。

2.胆道造影

可用静脉法、经皮经肝胆管造影或内镜逆行胆管造影法,以除外肝外胆道梗阻。

3.肝穿刺活检

活体病理检查,有确诊价值,但如胆汁淤积严重,或有出血倾向应慎重考虑,必要时行剖腹探查并活检。

【鉴别诊断】

包括梗阻性黄疸,如总胆管结石、总胆管瘤、胰头及胆管狭窄等,主要鉴别方法为胆道造影。应与下列疾病鉴别:

1.慢性活动性肝炎

凡抗线粒体抗体阳性,伴有胆淤及组织学上有胆管异常者,应首先除外慢活肝,我国慢活肝胆淤型较PBC多见,短期皮质激素治疗的效果观察有助于区别这两种病。

2.硬化性胆管炎

此病少见,主要累及大胆管,上述免疫标志物阴性,且多有细菌感染性发热,胆管造影可帮助鉴别。

3.药物引起的黄疸

如氯丙嗪、甲基睾丸酮、磺胺、砷制剂等。多由个体过敏引起,有服药史,在服药后数周之内发病,黄疸可持续数年,常伴血嗜酸细胞增高,肝活检没有典型的PBC组织学表现。

【预后】

与血清总胆红素、白蛋白、年龄、凝血酶原时间和水肿程度有关,1989年,Dickson等根据这5项指标,制定了Mayo评分。

R=X1β1+X2β2+…XKβK

X1=In血清总胆红素(mg/dL),X2=In血清白蛋白(mg/dL),X3=年龄(岁),X4=In凝血酶原时间(秒),X5=水肿程度(0:无水肿,0.5:利尿剂可消除的水肿,1:利尿剂不能消除的水肿)。

Mayo常数:β1=0.871,β2=-2.533,β3=0.039,β4=2.38,β5=0.859

S(t,x)=[S0(t)]exp(R-R0)

R0为S0(t)的一危险计分常数,R0=5.07

相应年限存活率S0(t)值为:

由以上公式即可推算出预后对象的相应年限生存概率。

1994年同一实验室又对该数学模型进行了修改,认为在对两年内预后估计用新模型好,3~7年则用旧模型为优。