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PNAS:组合治疗计策有望治疗卵巢癌

时间:2018-09-13 |来源:天天健康网 收集整理|点击:


PNAS:组合治疗战略有望治疗卵巢癌


图片来自Nephron /Wikipedia. CC BY-SA 3.0。


2017年12月9日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心的研究职员证其实卵巢癌小鼠服用从头激活沉默沉静基因的药物和激活免疫体系的其他药物之后,它们具有明显降落的肿瘤负荷,并且要比仅服用一种药物的小鼠具有明显更长的存活期。相干研究功效于2017年11月29日在线颁发在PNAS期刊上,论文问题为“Epigenetic therapy activates type I interferon signaling in murine ovarian cancer to reduce immunosuppression and tumor burden”。


这项研究已导致一项针对卵巢癌患者的临床试验。在论文资深作者Cynthia Zahnow博士、博士后研究员Kate Chiappinelli博士和研究生Meredith Stone的率领下,这些研究职员以为这也许导致人们开拓出一种通过增能人体的自然免疫回响来进攻卵巢癌的新要领。

当前,卵巢癌是美国妇科恶性肿瘤衰亡的首要缘故起因。Zahnow说,“我们回收了两种并不是有用地治疗卵巢癌的药物,组合行使这两种药物会让它们更好地加强免疫体系和进攻这种肿瘤。”

Zahnow说,一类被称作免疫搜查点克制剂的免疫治疗药物有助免疫体系辨认和抵挡癌症。这些药物在治疗玄色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌中取得了乐成,可是它们对卵巢癌的疗效并欠好。

同样地,另一类被称为表观遗传药物的药物已被用来通过激活已被沉默沉静的基因来治疗某些范例的癌症,可是这些药物也并不能有用地治疗卵巢癌。甲基基团的存在,可能组卵白细密地缠绕,会导致基因沉默沉静。

Zahnow和她的同事们从他们的团队近期颁发的两项研究中得到灵感,研究了一种治疗卵巢癌的新要领。个中的一项研究已表白表观遗传药物会激活卵巢癌细胞、乳腺癌细胞和结肠癌细胞中的免疫基因(Li et al., Oncotarget 2014)。在另一项研究中,当表观遗传药物激活这些细胞中的迂腐逆转录病毒基因组片断从而激活它们的1型滋扰素信号时,这些免疫基因受到激活(Chiappinelli et al., Cell 2015)。Stone、Chiappinelli和Zahnow想要知道这种免疫信号的增进是否也许导致杀死癌细胞的免疫细胞被招募到这种癌症中。

Zahnow和她的同事们操作一种卵巢癌小鼠模子开展研究。在这种小鼠模子中,小鼠卵巢癌细胞被打针到这些小鼠的腹部来模仿人类疾病。这些癌细胞最终发生数以百计的小肿瘤块,从而导致腹水在它们的腹部中聚积。癌细胞和免疫细胞在腹水中漂流着,这就提供一种利便的要领来监督这种肿瘤和这些小鼠体内的免疫回响。

这些研究职员先是在作育皿中操作一种被称作5-氮杂胞苷(5-azacytidine, AZA)的DNA甲基转移酶克制剂预处理赏罚这些卵巢癌细胞。在将这些癌细胞打针到小鼠体内后,他们发明对比于接管未预先处理赏罚的癌细胞打针的小鼠,接管预先处理赏罚的癌细胞打针的小鼠具有明显降落的腹水或肿瘤负荷,并且在它们的腹水中具有更多的抵挡癌症的免疫细胞。在这些免疫细胞中,在与免疫回响相干的多种基因的活性也增进了。操作有助DNA从组卵白中解旋的组卵白去乙酰化酶克制剂(HDACi)预处理赏罚这些卵巢癌细胞并不会影响这些小鼠的腹水,也不会加强它们的免疫回响。

这些早期的发明提醒着AZA诱导的基因活性变革导致这些卵巢癌细胞召集免疫细胞到它们地址的部位。另外,当这些研究职员将这些未处理赏罚的卵巢癌细胞移植到小鼠体内,并操作AZA和HDACi处理赏罚这些小鼠时,明显更多的免疫细胞存在于腹水中,这提醒着HDACi浸染于这些小鼠的免疫体系中。对比于仅接管AZA处理赏罚的小鼠,这些接管AZA和HDACi处理赏罚的小鼠也具有降落的腹水,低落的肿瘤负荷和更长的存活期。

当这些研究职员操作AZA、HDACi和一种免疫搜查点克制剂处理赏罚这些小鼠时,它们得到了最大的免疫回响---最高的腹水降落和肿瘤负荷,以及最长的存活期。操作免疫受损小鼠开展的进一步尝试表白免疫体系对这些药物的浸染是至为要害的,而不是这些药物自己直接杀死肿瘤细胞。

Zahnow说,“我们以为AZA和HDACi将免疫细胞调派到沙场。可是这种免疫搜查点克制剂给它们提供用于冲击癌症的兵器。”

这项研究得到的临床前数据已被用于一项正在开展的针对卵巢癌患者的临床试验中来测试连系行使AZA和一种免疫搜查点克制的疗效。将来的临床试验也许会将HDACi插手个中来确定它是否影响治疗功效。

Zahnow说,“连系行使表观遗传药物和一种免疫搜查点克制可最大限度地低落我们的小鼠模子中的肿瘤负荷和增进它们的存活期,而且也许给我们的患者带来最大的但愿。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Meredith L. Stone el al. Epigenetic therapy activates type I interferon signaling in murine ovarian cancer to reduce immunosuppression and tumor burden, PNAS (2017), doi:10.1073/pnas.1712514114

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